Nel 1519 divenne imperatore Carlo V, erede di un impero gigantesco che la Francia e l'ex Ducato di Milano dividevano in due tronconi. Carlo V ritenne dunque prioritario strappare alla Francia la Borgogna e il Milanese per aprire la cosidetta "Via asburgica", Per questa ragione cominciò tra Francia e Spagna uno scontro che durò dal 1521 al 1559 e che costituì la seconda fase delle Guerre italiane.
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